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                  將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”及改善外周免疫狀態均將有利于黑色素瘤患者預后

                  我們多次提到腫瘤微環境(TME)對腫瘤進展的影響,黑色素瘤亦是如此:如果瘤內包含較高比例的CD8+T細胞、高表達IFN-γ信號,則為“熱腫瘤”;如果瘤內浸潤的T細胞很少,并且對抗PD-1治療的反應較差,則為“冷腫瘤”,這可能是TME中免疫抑制的結果。


                  抗PD-1治療就是通過擴大TME中干細胞樣效應T細胞群來恢復人體抗腫瘤免疫反應。盡管抗PD-1療法是黑色素瘤患者治療的基礎方法,但對大多數患者來說效果不佳,一部分原因就在于“冷腫瘤”的屬性。


                  不管是患者本身的抗腫瘤免疫反應,還是一系列旨在恢復患者抗腫瘤免疫反應的治療策略,都會受到TME和腫瘤驅動的免疫抑制的影響。


                  2022年10月,一項來自杜克大學的臨床研究(NCT03712358)刊登在Journal for ImmunoTherapy of Cancer 雜志上,作者從多個維度分析了TME中的T細胞浸潤程度和外周免疫狀態對黑色素瘤患者預后的影響。



                  近年來的研究表明,對于抗PD-1治療缺乏反應的黑色素瘤患者,可以使用一些方法(比如激光治療、腫瘤疫苗等)來誘導TME發生“炎癥”,改變外周免疫狀態,使“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”,從而增強抗PD-1治療的效果,改善患者預后。


                  Lerapolturev是一種脊髓灰質炎病毒減毒活疫苗。之前的研究指出,Lerapolturev可以促進腫瘤細胞的裂解,激活TME中抗原提呈細胞(APC),觸發炎癥反應,從而使黑色素瘤患者對抗PD-1治療敏感。在這項臨床研究中,作者評估的是12位晚期不可手術的黑色素瘤患者在使用Lerapolturev前后腫瘤組織內和外周血液中相關生物標志物的變化。


                  對這些患者的腫瘤組織分析(n=11)包括:浸潤的免疫細胞密度、蛋白組學和轉錄組學的數字空間圖譜(DSP)以及批量RNA測序;外周血分析(n=12)包括:免疫細胞表型及其對體外刺激的反應性。


                  表1:患者腫瘤組織流式細胞術分析(測定數值為CD3+、CD8+、CD4+T細胞的絕對數量)


                  如表1所示,所有患者均在使用Lerapolturev后的30天內接受抗PD-1治療,其中,患者8、9、11和12對Lerapolturev有客觀反應,中位PFS在2年以上。


                  腫瘤組織中浸潤的不同亞群免疫細胞密度


                  如圖1所示,通過流式細胞術和批量RNA測序,研究者評估了7名患者使用 Lerapolturev前后CD8+、CD4+T細胞的變化(2名患者對Lerapolturev有反應,5名患者無反應)。


                  使用Lerapolturev之前,3名無反應的患者CD8+T細胞密度減少,剩余4名患者CD8+T細胞密度增加;而他們的CD4+T細胞密度均增加。


                  使用 Lerapolturev后,這7名患者CD8+T細胞及CD4+T細胞密度明顯增加(p<0.050)。


                  另外,作者還比較了中位PFS不同的患者在使用Lerapolturev的第7-10天內腫瘤中CD8+T細胞和 CD4+T細胞的差異。很明顯,中位PFS高的患者,其CD8+、CD4+T細胞的密度遠高于中位PFS低的患者。


                  圖1:腫瘤組織中CD8+、CD4+、活化記憶CD4+ T細胞的密度腫瘤組織DSP


                  研究TME不能忽略的一個方面是腫瘤的異質性,在空間生物學上體現的較為明顯:部分腫瘤內分布豐富的淋巴細胞,部分腫瘤周圍有淋巴細胞,還有部分患者的淋巴細胞呈浸潤性排列。這些空間上的差異不太容易通過流式細胞術或RNA測序來捕獲。通過比較免疫細胞上的蛋白表達,可以了解腫瘤浸潤免疫細胞在空間分布上的重要差異。研究者僅對腫瘤組織中的CD3+細胞進行了研究,以確定其在TME中的蛋白表達。


                  圖2詳細展示了患者2和患者8的腫瘤組織DSP:患者2的免疫細胞浸潤最少,少數CD3+ T細胞存在于腫瘤周圍,Lerapolturev治療前后的差異很??;相比之下,患者8的腫瘤組織中浸潤了更豐富的免疫細胞,Lerapolturev治療前后沒有差異。


                  圖2:患者2和8的腫瘤組織的DSP


                  腫瘤組織分析的結果顯示:接受Lerapolturev治療的3名患者CD8+T細胞浸潤程度較高,目前中位無進展生存期(PFS)更長,為2.3年,而未使用Lerapolturev的7名患者CD8+T細胞浸潤更低,中位PFS為1.6個月。


                  外周血分析


                  外周血分析的結果顯示:有4名患者(包括3名在使用lerapolturev前30天內接受抗PD-1治療的患者,他們的腫瘤組織在預處理前CD8+T細胞浸潤程度更高)的效應記憶細胞(CD8+、CCR7-、CD45RA-)顯著增高,抗病毒反應更強,但CD8+PD-1+和CD4+PD-1+降低,中位PFS為2.3年;相比較之下,其他8名患者的中位PFS為1.6個月(圖3)。


                  圖3:外周血免疫細胞亞群的流式細胞術分析


                  另外,使用Lerapolturev 24h后,患者外周血的細胞因子增加了1倍。與中位PFS為1.6個月的患者相比,中位PFS為2.3年的患者外周血中的IFN-β、IFN-λ2、IFN-γ的水平顯著提高(圖4)。


                  作者認為,患者在使用Lerapolturev前外周血中檢測到的炎癥反應以及效應記憶CD8+T細胞水平的升高,意味著在常規治療手段應用之前,活躍/正常的免疫狀態可能會產生有利的臨床結果。 


                  圖4:使用lerapolturev后外周血免疫細胞的評估分析


                  結  論


                  在少部分黑色素瘤患者中,抗PD-1治療之前使用Lerapolturev干預所引起的TME炎性反應以及先天免疫反應(抗病毒/干擾素信號)與更長的生存期相關,這提示我們,將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”的策略以及改善外周免疫狀態的策略,均將有利于黑色素瘤患者的預后。


                  參考文獻:

                  Beasley GM, Brown MC, Farrow NE, Landa K, Al-Rohil RN, Selim MA, Therien AD, Jung SH, Gao J, Boczkowski D, Holl EK, Salama AKS, Bigner DD, Gromeier M, Nair SK. Multimodality analysis confers a prognostic benefit of a T-cell infiltrated tumor microenvironment and peripheral immune status in patients with melanoma. J Immunother Cancer. 2022 Sep;10(9):e005052.

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