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                  這些成果可以指導人們充分利用免疫系統的強大潛力來消滅癌細胞

                  腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)是腫瘤免疫微環境(TIME)的重要組成部分,針對腫瘤的異質性,浸潤其中的T細胞表型顯示出極強的多樣性,其豐度和功能狀態與腫瘤治療的功效密切相關。因此,全面了解TILs的生物學特性對于有效進行患者分類和推動下一代治療方法的開發至關重要。



                  2023年5月29日,德克薩斯州大學MD安德森癌癥中心王凌華教授團隊在Nature Medicine上發表了一篇題為Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance 的文章,展示了16種癌癥類型中308048個轉錄組學的T細胞的單細胞圖譜,描述了幾十種T細胞的不同表型狀態,將其不同的異質亞群與免疫治療耐藥性聯系起來,為不斷優化臨床癌癥免疫治療策略提供了新的思路。


                  圖1:T細胞的泛癌癥分析

                  (相關的數據收集和主要的T細胞類型)


                  這項研究總共識別了32個不同的T細胞亞群,包括CD4+濾泡輔助T細胞的5個不同亞群、CD4+調節性T細胞的7個不同亞群以及增殖T細胞的8個不同亞群等,最終形成腫瘤內(泛癌種)T細胞的復雜圖譜。研究者從中強調了TIME中T細胞狀態的廣泛異質性,并分析了這些狀態與腫瘤疾病進展和免疫治療反應的相關性,這些成果可以指導人們充分利用免疫系統的強大潛力來消滅癌細胞,在未來開發出更有效的腫瘤治療策略。


                  首先值得注意的是,這項研究鑒定了一種獨特的T細胞應激反應狀態(T cell stress response state,TSTR),可在各種癌癥類型的腫瘤微環境(TME)中檢測的到,其特征是高表達熱休克基因。


                  在以前的單細胞研究中,TSTR經常被忽視,因為人們認為T細胞應激反應的基因表達是在組織解離的過程中人為造成的。這項研究將TSTR識別為一個獨立的群體,其分化的軌跡與其他CD4+或CD8+T細胞亞群明顯不同。


                  研究者發現,免疫檢查點阻斷(ICB)治療后,腫瘤內CD4/ CD8+細胞的熱休克基因表達顯著上調,即TSTR的比例顯著提高,特別是在無反應性腫瘤中(圖2),提示TSTR可能在免疫治療耐藥性中發揮作用,這也許是導致T細胞功能障礙的另一原因,可以指導人們未來開發更多的治療靶點。此外,在CAR-T和TIL治療中,研究T細胞的應激反應可能也是未來臨床研究的一個重要方向。


                  圖2:在免疫檢查點抑制劑治療后,CD4/CD8TSTR細胞顯著富集(主要是在無反應性腫瘤中)


                  CD8+ T細胞


                  研究分析確定了CD8+ T的14個細胞亞群,并跟蹤到其分化的主要的3條路徑:均以幼稚型(TN)開始,其次是過渡型(t-TEFF),路徑1以最終分化的效應型(TEFF)狀態結束,路徑2是還要經過前體耗盡型(p-TEX),結束于耗盡型(TEX),路徑3以TSTR結束。在腫瘤組織中,TN減少,TEFF (c10, c11)、中央記憶型(TCM)、TSTR、干擾素響應型(TISG)、衰老型(TSEN)、p-TEX和TEX增多,并且TEX在轉移瘤中高度富集。


                  圖3:CD8+ T細胞的轉錄多樣性


                  CD4+ T細胞


                  研究分析確定了CD4+ T的12個細胞亞群,發現在健康組織和腫瘤組織之間存在顯著差異:TN c6和c7在健康組織及腫瘤組織中含量豐富。TCM在健康組織中浸潤豐富,但在原發腫瘤中減少,在轉移瘤中進一步減少。相反,Treg和濾泡輔助型(TFH)在健康組織中含量較低,但在腫瘤組織中高度富集。


                  圖4:CD4+ T細胞圖譜


                  針對所有的表型(包括一些非常規和增殖T細胞亞群),研究者分析了其中的關系:CD4+和CD8+ TSTR和CD4+和CD8+ TISG亞群在原發性和轉移性腫瘤中表現出很強的正相關,表明它們在TIME中同時出現。在原發性腫瘤中,CD8+ TEX、CD4+ Treg和TFH呈陽性共存,CD4/ CD8+ TSTR也是如此,這與CD4/CD8+ TN、CD8+ TEFF和CD4+CTL亞群呈負相關;在轉移瘤中,CD8TEX與CD4/CD8+ TN和TEFF亞群呈負相關。


                  具體癌種中的亞群分析如下


                  CD8+ TEX和CD4/CD8+ TISG在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC)、非小細胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤的轉移瘤中出現的頻率較高;


                  CD4/CD8TISG與三陰性乳腺癌(TNBC)、直腸腺癌、肝細胞癌(HCC)、HNSC和NSCLC的侵襲性相關;


                  CD8+ TEX與肺腺癌(LUAD)和子宮內膜癌的腫瘤突變負荷(TMB)呈顯著正相關;


                  CD8+ TEXKRAS-突變型LUAD的TMB存在很強的正相關關系,而在EGFR-突變的LUAD中沒有發現這種相關性;這在有和沒有9p21缺失的膀胱尿路上皮癌中也觀察到類似的變化;


                  Treg、TFH、TEX和CD8+ TEFF與EB病毒型胃腺癌(STAD)的TMB正相關,但與基因穩定型STAD的TMB負相關;


                  在腎細胞癌和黑色素瘤中,CD4/CD8+ TSTR高水平、CD4+ TFH低水平或CD8+ TEX低水平與患者ICB治療后的反應不佳有關,但這一相關性在尿路上皮癌中未有觀察到。


                  (注釋:TMB是評價基因突變頻率高低的指標。腫瘤細胞基因突變頻率高,則腫瘤細胞表面所攜帶的腫瘤抗原就多,便更容易受到機體免疫系統的攻擊而被殺死。因此,檢測惡性腫瘤的TMB可以預測患者免疫治療的效果,既往研究證實,TMB與免疫治療療效呈正相關。)


                  T細胞亞群與總生存率(OS)的關系


                  較高的CD4+ TCM與肉瘤OS的增加有關;


                  T細胞亞群豐度與致癌病毒相關的癌癥(如HPV+ HNSC、宮頸鱗狀細胞癌和宮頸內膜腺癌等)的OS改善存在顯著相關,與HPV?HNSC和低級別膠質瘤(LGG)OS的降低相關,這也反映出膠質瘤TIME的免疫抑制特性;


                  多個T細胞亞群與黑色素瘤的OS改善相關。


                  該團隊還開發了一款T細胞自動注釋程序“TCellMap”,以及T細胞圖譜的可視化和交互式查詢網站 https://singlecell. mdanderson. org/TCM/,允許內部和外部用戶進行可視化和交互式查詢,而不需要擁有生物信息學技能。這些資源可以用來輔助對單細胞測序數據中的T細胞進行深入的分析,從而推動進一步的發現并最終實現增強基于T細胞的細胞藥物治療效果的策略。


                  參考文獻:

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