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                  免疫系統突變,有時反而會促進腫瘤細胞的生長(負免疫調節)

                  機體正常的免疫系統時刻處于動態平衡的狀態。面對突變,免疫系統不僅可以抑制腫瘤細胞的生長(正免疫調節),有時也能促進其生長(負免疫調節),這是由不同種類的免疫細胞調節的。


                  調節性T(Treg)細胞是一類具有免疫抑制功能的T細胞亞群(常規:CD3+、CD4+、CD25+、FoxP3+,CD127-),通過表達CTLA-4以及分泌IL-10和TGF-β來抑制過度的免疫反應,而這種免疫抑制性恰好促成了腫瘤細胞的免疫逃逸。另外,Treg在腫瘤微環境中(TME)中也會高度表達程序性死亡受體1(PD-1)。與CTLA-4類似,PD-1也是免疫檢查點分子,都可以負向調控T細胞的激活。


                  近年來,基于二者所開發的免疫檢查點抑制劑(ICIs)已成為對抗癌癥的強有力工具,具有特異性強、副作用小等優點。


                  近日,來自韓國廷世大學的Insuk Lee和Sang-Jun Ha及其團隊在Nature Immunology上發表了一項研究,揭示了PD-1的消融或抑制可以削弱TME中Treg細胞譜系的穩定性和代謝適應度,從而增強抗腫瘤免疫療效。



                  TME中Treg細胞的積累和Treg細胞/ CD8+ T細胞的比值與癌癥患者的不良預后相關。與其他治療癌癥的方法相比,免疫療法更有效,反應率更高,并且可以干擾抑制性免疫細胞,如 Treg細胞、腫瘤相關巨噬細胞和骨髓來源的抑制性細胞。鑒于抑制全身的Treg細胞可引發嚴重的自身免疫性疾病,因此,免疫治療應僅針對腫瘤浸潤的Treg細胞。


                  PD-1在Treg細胞中的表達是維持 Treg細胞穩定性和功能所必需的。本研究通過使用特異性的PD-1條件缺失的Treg細胞(PD-1cKO)小鼠模型和單細胞分析來確定PD-1是如何調節腫瘤浸潤的Treg細胞的譜系和功能。



                  01  PD-1cKO小鼠模型


                  實驗發現,PD-1cKO小鼠腫瘤浸潤的Treg細胞數量減少,表現出Treg穩定性受損和抑制能力降低,對腫瘤進展具有抗性(圖1)。在相同的TME中,PD-1KO(全身性基因敲除)小鼠的Treg細胞比PD-1WT(野生型)小鼠的Treg細胞更不穩定,功能更差(圖2)。


                  圖1:PD-1cKO小鼠由于腫瘤浸潤的Treg細胞池減少而致腫瘤生長延遲


                  圖2:在相同的TME中,與PD-1WT小鼠Treg細胞相比,PD-1KO小鼠Treg細胞表現出不穩定的表型



                  02  單細胞分析


                  Foxp3是控制Treg細胞發育和功能的關鍵轉錄因子之一,它通過糖酵解和增強氧化磷酸化來調節Treg細胞的抑制功能。單細胞分析顯示,PD-1的表達對腫瘤浸潤的Treg細胞Foxp3表達的穩定性有重要影響(圖3),即通過影響腫瘤浸潤的Treg細胞的增殖、抑制和脂質代謝相關通路,來促進其克隆擴增和抑制能力。


                  圖3:單細胞分析顯示,PD-1通過脂質代謝的轉錄編程調控腫瘤浸潤的Treg細胞的穩定性


                  以上試驗結果表明,Treg細胞特異性缺失PD-1會降低腫瘤浸潤Treg細胞的穩定性、抑制能力和代謝適應度,從而增強抗腫瘤免疫,這對未來ICIs的臨床應用具有重要的指導意義。


                  但研究者也提到,目前研究仍有一個局限性,那就是還沒有確定PD-1信號通路如何維持Treg細胞中Foxp3的表達,這個重要的問題應在今后的研究中加以解決。


                  參考文獻:

                  Kim, M.J., Kim, K., Park, H.J.et al. Deletion of PD-1 destabilizes the lineage identity and metabolic fitness of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Immunol 24, 148–161 (2023). 

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