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                  剖析當前TIL的生產過程,對可以提高TIL療效的改進措施進行概述

                  基于腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的細胞過繼療法(ACT)在晚期實體瘤的臨床治療中展現出良好的效果。雖然TIL的生產工藝已經較為成熟,但目前的策略仍然缺乏對患者腫瘤反應性和功能活性的有效選擇。


                  2023年3月,荷蘭癌癥研究所和萊頓大學醫學中心聯合發表了一篇題為Novel strategies to improve efficacy of treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for patients with solid cancers的綜述,剖析了當前TIL的生產過程,并對可以提高TIL療效的改進措施進行了概述。



                  TIL治療實體瘤現狀


                  在九十年代初期,已有較為成熟的體外擴增TIL的方案,并在治療晚期實體瘤患者(主要是黑色素瘤)中顯示出顯著的臨床反應。但最近的研究表明,大部分TIL輸注產品在抗原特異性和T細胞分化階段仍然相當不穩定,問題的關鍵點有三個:


                  ① 并非所有TIL都對腫瘤抗原具有特異性,還有大量與患者腫瘤無關的“旁觀者”(bystander)TIL,這些TIL會識別一些與癌癥無關的抗原,并不具備抗癌能力。


                  ② TIL存在于T細胞功能障礙的不同狀態中,表達高水平的抑制性分子,包括PD-1、LAG-3和TIGIT。


                  ③ 具有腫瘤反應性的TIL聚集在三級淋巴結構中,與其他免疫細胞和腫瘤細胞非常貼近。


                  提高實體瘤患者TIL治療效果新策略


                  針對TIL治療實體瘤現狀的相關問題,改進措施如下:


                  ① 增加具有腫瘤反應的TIL細胞數量


                  如果想通過增加腫瘤反應細胞的數量來改善TIL功效,就需要了解哪些抗原可能引發抗腫瘤反應性。腫瘤相關抗原(TAA)通常分為共有抗原和稀有抗原,稀有抗原分類下的新抗原是突變表位,由腫瘤特異性突變引起,因此是T細胞治療中關鍵的靶標。多項研究顯示,表達PD-1、CD39和CD103的CD8+ TIL富含腫瘤特異性反應性,特別是靶向新抗原。因此,選擇帶有這些標志物的TIL意味著可以提高腫瘤反應特異性。


                  表達共刺激分子4-1BB的T細胞因其參與信號傳導,在實際生產中,可以通過將TIL與自體腫瘤共培養后進行磁珠分離,然后選擇性擴增表達4-1BB的TIL。


                  ② 重塑免疫抑制性腫瘤微環境(TME)


                  有研究指出,通過修飾TIL分泌免疫刺激性細胞因子(如IL-12等),可以在TME中誘導更強的抗腫瘤免疫反應。


                  其中一種策略是直接修飾TME本身,比如通過向腫瘤內遞送溶瘤病毒(OV)。有研究表明,瘤內注射溶瘤病毒后會將腫瘤特異性T細胞吸引到腫瘤組織中,隨后在分離出的TIL中發現,它們含有較少的Tregs并具有較少的耗竭表型,同時在ACT后存活率明顯提高。


                  另一種策略便是使用趨化因子。趨化因子可以促使過繼轉移的TIL遷移到腫瘤部位。一項動物試驗指出,將CXC基序趨化因子受體2和神經生長因子受體轉導到TIL中,在黑素瘤小鼠模型中顯示其體內歸巢能力有所提高。


                  ③ 改善T細胞功能


                  使用免疫檢查點抑制劑(ICI)聯合TIL治療癌癥的優勢在于可以內源性改善T細胞的功能,可以從兩個方面入手:


                  一是對抗免疫抑制;

                  二是改善T細胞的適應性。


                  TGF-β是一種在TME中具有關鍵免疫抑制特征的多效分子,通常與TIL上存在的TGF-β受體結合,可以阻止它們產生細胞因子和殺傷腫瘤細胞。有研究者通過CRISPR-Cas9來敲除卵巢癌患者TIL中的TGF-β受體2,結果顯示,細胞毒性有所改善。


                  另一方面,干擾位于TCR下游負責TIL耗竭的負調控因子,有助于TIL在識別抗原時維持其功能,并防止T細胞耗竭。有研究顯示,在小鼠腫瘤模型(C57BL/6)中使用CRISPR/Cas敲除細胞因子誘導的SH2蛋白(CISH)后,發現TIL與PD-1聯合使用會有明顯的腫瘤消退作用。同樣,T細胞活化相關的另一種抑制因子是cbl-b,有研究表明,將其敲除后,TIL的腫瘤殺傷能力增強。


                  PI3K-AKT途徑是觸發T細胞活化和增殖的一個重要因素。目前有兩種方法來調節這一途徑:一是添加AKT1/2抑制劑培養TIL,二是使用CRISPR/Cas敲除AKT1/2。以上方法均可以產生具有干細胞記憶特征、較少功能障礙和提高殺傷能力的TIL產品。


                  IL-2是效應T細胞擴增、存活和功能維持所必需的細胞因子,但臨床上使用IL-2通常會帶來一些毒副作用。因此,尋找IL-2的替代物是目前改善TIL干性以及降低其治療相關毒副作用的策略之一。有研究者使用與PD-1順式結合的IL-2變體,也有研究者在體外培養TIL時轉導入正交IL-2受體,輸注TIL后,正交IL-2僅作用于轉移的TIL,便會限制IL-2對其他細胞的影響,從而可能降低原有的毒副作用。


                  圖1:當前TIL的生產過程以及潛在的改進措施


                  總 結


                  TIL治療已經在多項臨床試驗中顯示出了良好的結果,甚至在一線免疫治療失敗的晚期黑色素瘤患者中顯示出優于標準治療的效果。隨著生產工藝和應用方式的不斷優化,相信TIL療法的臨床價值將在未來幾年持續增加。


                  參考文獻:

                  Tas L, Jedema I, Haanen JBAG. Novel strategies to improve efficacy of treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for patients with solid cancers. Curr Opin Oncol. 2023 Mar 1;35(2):107-113.

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